¿Qué viene después del N-9?

Posibles microbicidas están listos para que se someta a prueba su eficacia en seres humanos.

Network en español: 2003, Vol. 22, No. 4

Ahora que el espermicida nonoxynol-9 (N-9) ha sido eliminado como micro-bicida¹ (véase El N-9 no es para las mujeres que corren un riesgo elevado de infección por el VIH), la atención se ha dirigido a otrassustancias que se podrían usar localmente como barrera protectora contra el VIH y otras infecciones de transmisión sexual (ITS). Un microbicida vaginal eficaz ofrecería una opción que necesitan desesperadamente las mujeres que corren riesgo de contraer el VIH y que no pueden persuadir a sus compañeros a usar condones.

Más de 50 agentes se están estudiando para determinar su potencial microbicida, y aproximadamente una tercera parte es objeto de ensayos clínicos (con seres humanos).² Es poco probable que un microbicida se lance al mercado antes de 2010, pero se prevé que en 2003 y 2004 seis productos microbicidas se incorporarán a los ensayos de eficacia — que son las etapas más avanzadas en las pruebas con seres humanos — dice la doctora Zeda Rosenberg, funcionaria ejecutiva principal de la Asociación Internacional de Microbicidas (IPM) y antigua directora científica de FHI para la Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN), que es un programa mundial de investigación cooperativa encargado de evaluar las intervenciones de prevención del VIH. La IPM se fundó en 2002 con el objetivo de acelerar la investigación, el desarrollo y el acceso relativos a los microbicidas, y ha atraído un apoyo financiero de casi $100 millones, incluida una donación de $60 millones que hiciera la Fundación Bill y Melinda Gates.

Esos productos que pronto pasarán a los ensayos de eficacia actúan de diferentes formas para prevenir el VIH y otros patógenos de las ITS de las células infectadas. Cuatro de ellos — Carraguard (carageenan, derivado del alga roja), sulfato-2-dextrina, sulfato de celulosa y PRO 2000 — son polímeros sulfatados o sulfonados con moléculas grandes y cargadas negativamente que se adhieren a los patógenos o a las posibles células blanco huéspedes, y forman un recubrimiento protector (véase el cuadro para saber cómo funcionan los diferentes microbicidas).

Dos de los otros posibles microbicidas que están listos para entrar en los ensayos de eficacia destruyen o inactivan los patógenos. El C31G, así como el N-9, daña las membranas bacterianas y la cubierta viral. BufferGel destruye los patógenos al mantener la acidez natural de la vagina en presencia de semen alcalino.

Los seis compuestos han demostrado cierta capacidad de bloquear el VIH y otros patógenos de transmisión sexual en tubos de ensayo o en animales.³ Asimismo, es posible que cuatro de ellos ofrezcan protección contra el embarazo. Los dos que no parecen ser anticonceptivos son Carraguard y el sulfato-2-dextrina.

Los seis candidatos han dado buenos resultados en los ensayos de seguridad diseñados para detectar toxicidad sistémica o daño de las células epiteliales que recubren la vagina.⁴ Por lo general, esos ensayos comienzan estudiando la seguridad y aceptabilidad del compuesto en mujeres sanas. Las poblaciones de estudio subsiguientes representan la variedad de personas que podrían usar un microbicida, incluidas las personas positivas frente al VIH. Puesto que el coito anal hace aumentar considerablemente el riesgo de infección por el VIH, tanto en los hombres como en las mujeres, los investigadores también están comenzando a evaluar la seguridad del uso de microbicidas rectales.

Ya concluyeron los ensayos de seguridad ampliados de dos de los compuestos, Carraguard y sulfato-2-dextrina. Se prevé que los resultados de los ensayos con Carraguard, en los que han participado 565 mujeres en Sudáfrica y Tailandia, estarán listos en mayo de 2003. Los resultados preliminares de esos ensayos y de las primeras 35 mujeres negativas frente al VIH que tienen vida sexual activa inscritas en un ensayo de seguridad ampliado relativo al sulfato-2-dextrina en el Hospital St. Francis, en Kampala, Uganda, no revelaron efectos adversos.⁵ Si los resultados finales del ensayo de Uganda son igualmente positivos, un ensayo de eficacia del sulfato-2-dextrina podría comenzar en Sudáfrica, Tanzanía, Zambia y Uganda en 2004. El Population Council espera iniciar un ensayo de eficacia de Carraguard, con la participación de 6.000 mujeres en Sudáfrica y Botswana, en 2003.

FHI y el Programa CONRAD, con sede en EE.UU., también están esperando que concluya el análisis de datos — de un ensayo de seguridad reciente en el que participaron 54 mujeres de Camerún — para decidir si pasan a un ensayo de eficacia del sulfato de celulosa. CONRAD tiene planes para someter a prueba la eficacia del sulfato de celulosa en un segundo ensayo en Benín, Uganda y la India, y los investigadores de FHI están elaborando ensayos de eficacia de otro compuesto, el C31G.

La HPTN tiene previsto realizar un ensayo combinado y ampliado de seguridad y eficacia de BufferGel y PRO 2000. El diseño del estudio propuesto requiere la participación de más de 3.100 mujeres negativas frente al VIH y que tienen vida sexual activa en India, Malawi, Sudáfrica, Tanzanía, Estados Unidos, Zambia y Zimbabwe. Si este diseño lo aprueba un comité de revisión de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), que es el patrocinador de la HPTN, el ensayo podría comenzar en 2004. (La HPTN trabaja con los NIH, el Comité de FHI para la Protección de Seres Humanos, los comités de revisión ética local y los grupos comunitarios con el fin de hacer que su investigación se realice siempre en cumplimiento de los requisitos normativos estadounidenses y las directrices internacionales concebidas para proteger a los participantes en investigaciones con seres humanos y para que la participación en el estudio sea equitativa y sin ninguna coacción.)

En octubre de 2002, un ensayo de eficacia anticonceptiva patrocinado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, de Estados Unidos, comenzó a inscribir a 975 mujeres estadounidenses que van a usar el diafragma con BufferGel o un espermicida tradicional. (Los anticonceptivos no tienen que someterse a examen de eficacia en tantas mujeres como ocurre con los microbicidas, porque el riesgo de embarazo cuando no se está usando un método de planificación familiar es mucho mayor que el riesgo de contraer el VIH en cada coito sin protección.) Si los resultados indican que BufferGel ofrece protección anticonceptiva equivalente a la del espermicida, se podría vender como anticonceptivo en Estados Unidos en un plazo de dos años.

Se prevé que lanzar una sustancia al mercado como microbicida toma más tiempo, incluso cuando cualquiera de los candidatos de primera generación demuestra protección contra el VIH en los seres humanos. Lo más probable es que los microbicidas de primera generación sólo sean eficaces parcialmente, en el mejor de los casos.

Otros candidatos

Los seis candidatos microbicidas principales actúan antes de que el VIH invada la célula huésped. Se están elaborando otros que interrumpirán el ciclo de vida del VIH después de que éste haya entrado en una célula objetivo en la vagina o el cuello uterino, al inhibir ya sea la proliferación inicial del VIH o la mayor propagación de la infección.

Uno de esos agentes que actúan después de la infección, la fórmula de uso tópico del medicamento contra el VIH, fumarato de disoproxil tenofovir (tenofovir DF), llamado PMPA, se está evaluando en un estudio de aceptabilidad y seguridad de la HPTN en los Estados Unidos. FHI está diseñando un ensayo multinacional para determinar si al tomar una tableta diaria de tenofovir DF se puede reducir el riesgo de infección por el VIH.

Otros compuestos prometedores como microbicidas de segunda y tercera generación incluyen los anticuerpos monoclonales y las macromoléculas artificiales llamadas dendrímeros. Ambos inhiben la fusión del VIH con las células objetivo al adherir proteínas específicas sobre la superficie del virus.⁶ También se están realizando investigaciones para someter a prueba los dispositivos de administración de microbicidas, incluido el diafragma (véase ¿Protegerán contra las ITS los diafragmas?), el capuchón vaginal y un anillo de silicona intravaginal.

Es posible que los microbicidas más eficaces sean los que combinen mecanismos de acción diferentes o complementarios contra el VIH, "así como los agentes antirretrovirales son mucho más eficaces contra el VIH cuando se usan con otro método que por sí solos", afirma la doctora Rosenberg.

— Kathleen Henry Shears

Referencias

1. World Health Organization (WHO), CONRAD Program. Safety of Nonoxynol-9 When Used for Contraception: Report from WHO/CONRAD Technical Consultation, October 2001. Geneva, Switzerland: WHO and CONRAD, 2002. Disponible en línea (en español).
2. Harrison PF, Rosenberg Z, Bowcut JC. HIV/AIDS: topical microbicides for disease prevention — status and challenges. Unpublished paper. Alliance for Microbicide Development and International Partnership for Microbicides, 2003.
3. McCormack S, Hughes R, Lacey CJN, et al. Microbicides in HIV prevention. BMJ 2001;322(7283):410-13.
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6. Harrison; Watanabe M. Topical care of HIV transmission possible. The Scientist 2002;16(22):34; Veazey RS, Shattock RJ, Pope M, et al. Prevention of virus transmission to macaque monkeys by a vaginally applied monoclonal antibody to HIV-1 gp120. Nature Medicine 2003;16(22):34.

El N-9 no es para las mujeres que corren un riesgo elevado de infección por el VIH

Expertos técnicos convocados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Programa de CONRAD, con sede en Estados Unidos, concluyeron que los espermicidas que contienen nonoxinol-9 (N-9) hacen aumentar el riesgo de infección por el VIH cuando lo usan frecuentemente las mujeres que corren un riesgo elevado de infección, pero siguen siendo una opción de anticoncepción moderadamente eficaz para las mujeres que corren un riesgo bajo de infección.1 Después de analizar los resultados de investigación relativos a la seguridad y la eficacia del N-9 contra el VIH y otras infecciones de transmisión sexual (ITS), el grupo también estuvo de acuerdo en lo siguiente: El N-9 no protege contra ITS como la gonorrea y la clamidiasis. Los condones lubricados con N-9 no deben seguirse promoviendo porque no hay pruebas de que sean más eficaces en la prevención del embarazo o de infecciones que los condones lubricados con silicona. Sin embargo, es mejor usar un condón lubricado con N-9 que no usar condones en absoluto. El N-9 no debe usarse por vía rectal.2 En mayo de 2002, los Centros de los Estados Unidos para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) publicaron recomendaciones similares, y aconsejaron a los proveedores de planificación familiar que informaran a las mujeres que corrían riesgo de contraer la infección por el VIH y otras ITS que los espermicidas de N-9 no protegen contra esas infecciones.3 Las recomendaciones de la OMS y de los CDC se basan, en parte, en un análisis de 10 ensayos clínicos aleatorizados relativos a la eficacia del N-9 contra el VIH y otras ITS, en los que participaron casi 5.000 mujeres y que incluyeron ensayos realizados por el Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (UNAIDS) y FHI.4 El análisis, publicado recientemente en dos partes en la Biblioteca Cochrane, confirmó que no hay pruebas de que el N-9 proteja contra las ITS. (La Biblioteca Cochrane publica análisis sistemáticos basados en pruebas para proporcionar información de alta calidad acerca de temas médicos.) Todavía no se sabe si el N-9 ofrece protección adicional con los métodos de barrera que no sean los condones, aunque se recomienda el uso de espermicidas con el diafragma. Investigadores de FHI y de la Facultad de Medicina de Christchurch de Nueva Zelandia publicaron recientemente un Análisis de Cochrane de ensayos aleatorizados controlados que comparaban la eficacia anticonceptiva, la seguridad y la aceptabilidad de los diafragmas con espermicida y sin él. No pudieron sacar ninguna conclusión porque encontraron sólo un estudio elegible, e incluso ese estudio carecía de poder estadístico. Los autores del análisis pidieron que se hicieran más investigaciones y escribieron que su análisis "no proporciona pruebas de que deba cambiarse la práctica comúnmente recomendada de usar el diafragma con un espermicida".5 — Kathleen Henry Shears Referencias World Health Organization(WHO), CONRAD. Safety of Nonoxynol-9 When Used for Contraception: Report from WHO/CONRAD Technical Consultation, October 2001. Geneva, Switzerland: WHO and CONRAD, 2002. Disponible en línea (en español). World Health Organization. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2002. MMWR 2002;51(RR-6):1-77. Disponible en línea; Nonoxynol-9 spermicide use — United States 1999. MMWR 2002;51(18):389-92. Disponible en línea. Wilkinson D, Ramjee G, Tholandi M, et al. Nonoxynol-9 for preventing vaginal acquisition of HIV infection by women from men (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 1. Oxford, UK: Update Software, 2003; Wilkinson D, Ramjee G, Tholandi M, et al. Nonoxynol-9 for preventing vaginal acquisition of sexually transmitted infections by women from men (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 1. Oxford, UK: Update Software, 2003. Cook L, Nanda K, Grimes D. Diaphragm versus diaphragm with spermicides for contraception (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 1. Oxford, UK: Update Software, 2003.