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Santé de la reproduction |
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Mise à jour sur la contraception : Des méthodes masculines expérimentales |
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La mise au point de nouvelles méthodes contraceptives masculines semble d'une lenteur désespérante. En dépit d'années de recherche, aucun produit pharmaceutique anticonceptionnel n'est disponible pour les hommes, qui n'ont le choix qu'entre les préservatifs et la vasectomie. Parmi les méthodes en cours d'expérimentation, même les plus prometteuses ne seront pas disponibles pour le public avant au moins dix ans. Les experts affirment que la recherche a été retardée par un manque d'intérêt commercial, donc de financement. Le défi que constitue le contrôle du système reproducteur masculin a contribué à cette lenteur. En effet, il est plus facile d'interrompre l'ovulation chez la femme que la production de spermatozoïdes chez l'homme. Une femme produit un ovule par mois, un homme produit des millions de spermatozoïdes chaque jour. Une femme n'est fertile que jusqu'à la ménopause, un homme le reste toute sa vie. Il y a néanmoins, un certain nombre de recherches intéressantes en cours. Ces prototypes utilisent en général deux modes d'action. L'un vise à interrompre la production de spermatozoïdes par des moyens hormonaux ou non. L'autre essaie d'inhiber la capacité fécondante des spermatozoïdes en bloquant une étape-clée du processus complexe qui régit la conception. La recherche se concentre sur la première méthode. Le principe de base est d'inhiber ou de neutraliser les hormones gonadotropes (les gonadotrophines) qui contrôlent diverses fonctions dont la production de spermatozoïdes. Des études ont déjà montré l'efficacité de plusieurs dérivés de la testostérone dans la suppression de la production de spermatozoïdes. Bien que certains d'entre eux aient des inconvénients qui ne permettent pas de généraliser leur usage, ils ont permis d'établir les connaissances de base qui devraient aboutir à des prototypes plus commodes. Approche hormonale Il existe un produit injectable, mis au point par le Population Council, qui vise à induire une réaction immunitaire à la gonadolibérine (GN-RH), hormone qui est essentielle à la production de spermatozoïdes. Le Population Council, qui est basé à New-York, effectue une étude préliminaire de deux ans auprès de 20 volontaires à Santiago, au Chili. Une seule injection est censée avoir un effet contraceptif pendant un an et permettre une reprise de la fertilité au-delà. Ce produit expérimental est à base de GN-RH combiné à une protéine de plus grande taille qui sert de transporteur. Dans le cas présent, il s'agit de l'anatoxine tétanique qui est normalement utilisée pour la vaccination contre le tétanos. Lorsqu'elle est injectée, l'anatoxine tétanique portant le GN-RH induit la formation d'anticorps. Ces anticorps vont alors inactiver le GN-RH naturellement produit dans l'organisme entraînant une suppression de la production de spermatozoïdes. Et le vaccin antitétanique confère un avantage supplémenatire en prévenant le tétanos. Un inconvénient majeur réside dans le fait que cette méthode supprime aussi la sécrétion de testostérone, une hormone qui est à l'origine de la libido et des caractères sexuels secondaires chez les hommes. Les hommes qui utilisent cette injection doivent également avoir recours à un substitut de la testostérone, la 7-alpha méthyl-19-nortestostérone, ou MENT, qui est lentement libérée à partir d'un implant inséré sous la peau du bras, tout comme le Norplant chez la femme. Ce système permet de restaurer une libido normale ainsi que des caractères sexuels secondaires comme la barbe. L'étude actuelle au Chili est destinée à vérifier l'innocuité du procédé. Si les résultats sont encourageants, l'efficacité contraceptive fera alors l'objet d'un essai auprès de 150 personnes, selon le docteur J. F. Catterall, directeur de la physiologie de la reproduction au sein du Population Council. Bien que la MENT ait été utilisée initialement par le Population Council pour restaurer la libido, elle peut également agir seule comme suppresseur de la production de spermatozoïdes. "Cette possibilité a été une surprise pour nous", déclare le docteur Elof Johansson, directeur de la recherche biomédicale chez le Population Council, qui ajoute qu'il fallait encore procéder aux tests de toxicité animale à long terme et que les essais cliniques chez l'homme étaient encore dans les tous premiers stades. Dans le cadre de cette approche, la MENT sera certainement utilisée sous forme d'implant. Si son efficacité contraceptive et son innocuité sont prouvées, "la mise au point d'un implant serait à la fois plus simple et moins onéreuse que prévu." La MENT, bien que chimiquement proche de la testostérone, est dix fois plus puissante. Elle a l'avantage sur la testostérone d'être efficace par le biais d'une libération constante et progressive à des doses qui évitent une stimulation excessive de la prostate et de la masse musculaire. L'implant en cours de mise au point par le Population Council devrait être réversible et efficace pendant un an. Dérivés de la testostérone La suppression de la production de spermatozoïdes à l'aide de dérivés de la testostérone a fait l'objet d'études depuis des années. Bien que la testostérone produite naturellement par l'organisme masculin soit essentielle à la production de spermatozoïdes, sa présence en excès inhibe les gonadotrophines et entraîne une réduction du taux de testostérone dans les testicules qui compromet la fabrication des spermatozoïdes. L'étude la plus complète sur ce sujet a été réalisée de 1992 à 1994 par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) avec l'énanthate de testostérone (ET) injectable, un dérivé synthétique. L'étude a inclus 399 hommes dans neuf pays d'Asie, d'Europe, d'Amérique du Nord et en Australie. "L'ET a été choisi parce que c'est un androgène qui a été utilisé en clinique depuis des décennies", explique le docteur David Griffin, chercheur du programme de santé de la reproduction humaine à l'OMS. Effectivement, l'efficacité contraceptive de l'ET est comparable à celle des méthodes féminines. Chez 98 pour cent des sujets, une injection hebdomadaire a totalement supprimé la production de spermatozoïdes ou l'a considérablement réduite, entraînant une oligozoospermie (moins de 3 millions de spermatozoïdes par ml d'éjaculat, soit bien moins que le seuil de 20 millions par ml considéré comme le minimum nécessaire à une fertilité normale) et fournissant une contraception efficace. De plus, cette méthode s'est avérée réversible puisque la fertilité était restaurée en deux à trois mois après la dernière injection. Malheureusement, cette méthode repose sur des injections hebdomadaires. "Après l'essai clinique, de nombreux volontaires ont voulu poursuivre cette méthode et ont été très déçus d'apprendre que cela n'était pas possible", raconte le docteur Griffin. "Les chercheurs ont cependant reconnu qu'une injection hebdomadaire n'était pas une perspective séduisante pour l'ensemble de la gent masculine. La recherche s'est donc concentrée sur la mise au point de dérivés à action prolongée qui pourraient être injectés tous les deux ou trois mois." Les chercheurs ont aussi réalisé que l'ET avait d'autres problèmes, notamment qu'il ne permettait pas un arrêt complet de la production de spermatozoïdes et qu'il existait un risque, si faible soit-il, d'échec de la contraception.1 De plus, la dose d'hormones suffisante dans les pays asiatiques ne le serait pas dans les pays occidentaux.2 Enfin, l'effet contraceptif est lent à se produire (deux à trois mois) et rend nécessaire le recours à une autre méthode dans l'intervalle. Les effets secondaires potentiels soulèvent aussi quelques inquiétudes, notamment la diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les HDL ont pour fonction de débarasser les parois artérielles du cholestérol et, selon les données épidémiologiques, leur diminution est liée à un risque accru de troubles coronariens. Des réductions significatives des HDL ont été observées au cours d'études à grande échelle chez des hommes en bonne santé recevant des injections hebdomadaires de 200 mg d'ET pendant un à deux ans.3 Cependant on ne sait pas si l'abaissement isolé des HDL est à lui seul responsable des troubles coronaires. Certains chercheurs ont remarqué que l'effet de l'ET sur les HDL reflétait probablement les fluctuations, notamment les pics élevés, de la testostérone plasmatique, consécutifs aux injections hebdomadaires. Le recours à une testostérone à longue durée d'action pourrait résoudre ce problème.4 La capacité contraceptive d'un autre dérivé, le bucilate de testostérone (BT), a fait l'objet d'une étude financée par l'OMS en Allemagne, en 1993-94, mais le dosage nécessaire à l'obtention d'une azoospermie ou d'une oligozoospermie important chez tous les patients n'a pu être déterminé.5 "Les études prévues dans les deux ans à venir porteront sur des doses plus élevées de BT, mais nous attendons de disposer de stocks de BT à usage clinique", indique le docteur Griffin. "Le BT peut être injecté à intervalles de trois mois et n'induit pas autant de fluctuations plasmatiques de la testostérone que l'ET". Dans l'intervalle, on s'est penché sur les problèmes lies à l'administration d'androgènes (tels que l'ET) en étudiant les combinaisons androgènes-progestatifs. Ces combinaisons offrent plusieurs avantages : la suppression de la spermatogenèse est plus rapide et peut-être plus efficace ; les doses de progestatif nécessaires à la suppression des gonadotrophines et de la spermatogenèse sont beaucoup plus faibles que celles d'androgènes ; les androgènes n'ont plus comme rôle que de remplacer la testostérone endogène inhibée par la suppression des gonadotrophines par la progestérone ; ils peuvent donc être administrés moins souvent et à plus petites doses.6 Une étude de six mois visant à comparer des injections hebdomadaires de 100 mg d'ET seul et ces mêmes injections hebdomadaires associées à la prise orale de 500 µg de lévonorgestrel quotidien a montré que la combinaison s'est avérée plus efficace et plus rapide de cinq semaines que la testostérone seule.7 Une autre étude où la testostérone (100 mg par semaine) était associée à de l'acétate de cyprotérone (CPA), un autre progestatif, à raison de 12.5 ou 25 mg par jour par voie orale, a mis en évidence une suppression de la production de spermatozoïdes sans réactions adverses décelables.8 Selon le docteur Michael Mbizvo, directeur de la recherche contraceptive masculine au programme de la reproduction humaine de l'OMS, de nouveaux essais devraient avoir lieu dans les deux ans à venir après reformulation et tests de stabilité d'une combinaison mise au point conjointement par l'OMS et le NIH : BT injectable et butanoate de lévonorgestrel, un progestatif à longue durée d'action à administrer tous les trois mois. L'efficacité contraceptive et l'acceptabilité d'un autre produit injectable, l'undécanoate de testostérone (UT), va faire l'objet d'investigations financées par l'OMS. Une étude de l'efficacité de l'UT seul en injections mensuelles est en cours en Chine ; elle est financée par l'OMS, la fondation Andrew W. Mellon et le FNUAP, indique le docteur Griffin. L'OMS finance aussi une étude d'acceptabilité. "On est également en train de mettre au point un protocole d'étude pour trois centres (en Indonésie et en Allemagne) pour étudier l'association entre un progestatif et l'UT administrés tous les deux mois et à doses plus faibles qu'auparavant pour l'UT", ajoute le docteur Griffin. L'étude de ces produits injectables pourrait démarrer en fin d'année. Une étude préalable a montré que l'administration orale d'UT et de CPA supprimait la production de spermatozoïdes et avait été très bien tolérée par neuf hommes au cours d'une étude de 16 semaines.9 Les méthodes de contraception hormonale ont toutes les chances d'être disponibles dans un premier temps sous forme injectable ou d'implants, mais cela n'exclut pas la possibilité de modes d'administration plus séduisants comme des comprimés ou des patches cutanés. Le Population Council est en train de démarrer la mise au point d'un patch. Suppression non hormonale Bien que les recherches pour une contraception masculine aient été dominées jusqu'ici par les méthodes hormonales qui visent la suppression de la production de spermatozoïdes, certains scientifiques ont été intrigués par un produit non hormonal qui n'a aucune action sur les taux d'androgènes et donc aucune influence sur la libido et les caractères sexuels secondaires. Le gossypol, extrait de l'huile de graine de coton, a montré son efficacité contraceptive en Chine. Cependant, les premières études ont révélé deux inconvénients majeurs : aux doses alors utilisées, le gossypol réduisait les taux de potassium, induisant un risque d'irrégularités du rythme cardiaque. De plus, il rendait certains sujets définitivement stériles. Des études plus récentes se sont penchées sur des doses plus faibles qui semblent présenter moins de danger. "Une étude-pilote d'une pilule appelée Nofertil contenant une faible dose de gossypol chez cinq volontaires brésiliens a démontré son efficacité à supprimer la spermatogenèse en deux à trois mois de traitement sans influencer les taux de potassium", déclare le docteur Sheldon Segal du Population Council, professeur adjoint de pharmacologie à l'université Cornell et l'un des experts mondiaux du gossypol. La dose efficace est de 20 mg par jour jusqu'à obtention de l'azoospermie puis 10 mg par jour, selon Celia Athayde, assistante du docteur Elsimar Coutinho, directeur de cet essai financé par la Coopération Sud-Sud en santé reproductive basée au Brésil. Un essai de Nofertil sur 320 volontaires dans dix centres pourrait commencer cette année s'il obtient un financement et l'approbation du gouvernement brésilien. Les résultats de l'étude-pilote étaient très semblables à ceux d'un essai multicentrique du gossypol chinois aux mêmes doses, ajoute Mme Athayde. Un inconvénient de cette méthode est son irréversibilité chez 20 pour cent des usagers un an après l'arrêt du traitement. Si certains hommes considéreraient, au contraire, qu'il s'agit d'un avantage, ce n'est pas tous les hommes qui penseraient ainsi. Les hommes qui envisagent une vasectomie pourraient considérer le gossypol comme une alternative. Le comprimé de gossypol à faible dose est produit par le laboratoire pharmaceutique brésilien Hebron auquel le docteur Segal fait confiance pour améliorer le produit en mettant au point une forme hautement purifiée du gossypol et un enrobage des comprimés destiné à les protéger de l'oxydation par la chaleur ou la lumière. Perturbation de la fonction spermatique Quelques scientifiques cherchent un moyen d'entraver la capacité des spermatozoïdes à féconder un ovule. Il a été montré que deux agents pharmacologiques bien connus ont ce pouvoir, ce qui pourrait conduire à la mise au point de nouveaux produits contraceptifs masculins. Le premier, la nifédipine, sert habituellement à traiter l'hypertension et les migraines. Elle bloque le passage transmembranaire des ions calcium et semble arrêter la libération d'enzymes nécessaires aux spermatozoïdes pour pénétrer l'enveloppe protéique de l'ovule. Les spermatozoïdes deviennent donc incapables de féconder un ovule. Le docteur Susan Benoff, professeur adjoint de gynécologie, d'obstétrique et de biologie cellulaire à l'hôpital North Shore de la faculté de médecine de l'université de New-York (NYU) dirige une équipe d'investigation de la nifédipine. Son intérêt avait été soulevé par l'observation de stérilités survenant chez de nombreux patients prenant de la nifédipine pour une hypertension ou des migraines. L'un des obstacles principaux à la mise au point d'un contraceptif a précisément été le risque de tensions artérielles ou de fréquences cardiaques si faibles qu'elles atteignent un seuil dangereux. Cependant, au cours des deux dernières années, son équipe s'est orientée vers la mise au point de nouveaux produits qui agiraient exclusivement sur les spermatozoïdes et réduiraient les risques d'effets secondaires circulatoires. Le docteur Benoff remarque que cette méthode qui ne sera pas disponible avant 10 ou 15 ans épargnerait aux hommes bien des problèmes liés aux méthodes hormonales. "Les hommes pourraient simplement avaler une pilule quasiment dépourvue d'effets secondaires, qui ne laisserait pas de spermatozoïdes fonctionnels, ne poserait aucun problème de conception et dont l'effet contraceptif serait réversible", annonce-t-elle. La mifépristone, médicament français autrefois appelé RU 486, rend les spermatozoïdes non fonctionnels en agissant sur la membrane de ceux-ci. Le docteur Etienne-Emile Beaulieu de l'Institut national de la Santé et de la Recherche médicale (INSERM) dit que la mifépristone empêche les spermatozoïdes d'utiliser le calcium. Privé de calcium, les spermatozoïdes ne peuvent pas bouger normalement ni féconder un ovule. Malheureusement, la mifépristone interfère avec certaines fonctions hormonales. "Cependant, nous avons testé et trouvé un certain nombre de produits différents du RU 486, bien que chimiquement proches, qui agissent spécifiquement sur les spermatozoïdes et pas sur les récepteurs hormonaux. Si bien que, même si le RU 486, lui, ne constitue jamais un contraceptif masculin, il pourrait être notre source d'inspiration pour un nouveau produit", fait-il remarquer. Pendant ce temps, on étudie chez les rongeurs un vaccin qui utilise les protéines de surface des spermatozoïdes comme inducteurs d'une réponse immunitaire qui entraîne une infertilité. Sa mise au point éventuelle pour l'usage humain se situe dans un avenir très lointain. Le docteur Paul Primakoff, professeur à l'unité de biologie cellulaire et d'anatomie humaine de l'université de la Californie à Davis, dirige la recherche qui vise à bloquer la fécondation en fixant des anticorps à une protéine de surface indispensable à cette fonction. Le docteur Primakoff et ses collègues ont trouvé, grâce à un financement du National Institute of Child Health and Human Development, que la vaccination de cobayes mâles avec la protéine de surface des spermatozoïdes PH-20 rendait les animaux infertiles de façon réversible. La plupart des mâles infertiles ont eu une inflammation testiculaire et les chercheurs vont s'employer à éviter cet effet, explique le docteur Primakoff. Son groupe de recherche a également identifié d'autres protéines de surface qui pourraient inhiber la fécondation. Une dernière approche consiste en un extrait de racine, le triptolide, qui vient d'une plante grimpante du sud de la Chine, Trypterigyum wilfordii. Une première étude financée par l'OMS n'a pas mis en évidence de mutation ni de toxicité chez les bactéries ou les souris. Une autre étude, non financée par l'OMS va tester l'efficacité contraceptive sur des singes ; elle est en fin de planification et pourrait démarrer cette année, annonce le docteur Griffin. -- Kim Best Notes
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