FHI - Microbicides : en phase d'essais chez la femme

Les scientifiques étudient actuellement plus d'une cinquantaine de substances qui pourraient devenir des microbicides vaginaux. Un quart environ de ces substances en sont à un stade plus ou moins avancé d'expérimentation chez l'homme.

Mais il faudra attendre des années avant que ces spécialités atteignent le marché et puissent protéger les femmes contre le VIH et les maladies sexuellement transmissibles (MST). Il est aussi probable que la première génération de nouveaux microbicides n'offrira qu'une protection limitée contre les infections. D'autres chercheurs continuent à travailler avec les spermicides existants pour évaluer leur pouvoir prophylactique contre les MST.

C'est le préservatif masculin en latex qui fournit aujourd'hui la meilleure protection contre les MST, y compris contre la transmission du VIH. Même si un vaccin ou un traitement curatif contre le VIH devient réalité, il sera toujours opportun de conseiller aux personnes exposées aux MST l'emploi systématique du préservatif et le renoncement aux comportements à risque.

Pour les couples n'utilisant pas le préservatif de manière correcte et systématique, un microbicide efficace et sans danger serait une alternative prophylactique. «Nombreux sont les hommes qui refusent d'employer le préservatif régulièrement, quand ce n'est pas entièrement», dit Lori Heise du Center for Health and Gender Equity (CHANGE), organisme qui pousse au développement des microbicides. «Les femmes ont besoin d'un produit qu'elles peuvent contrôler et utiliser sans l'accord de leur partenaire, voire à l'insu de celui-ci.»

Il est possible que les femmes soient biologiquement plus sensibles que les hommes aux MST et notamment au VIH. Le nombre de femmes infectées par ce dernier croît ainsi plus rapidement que celui des hommes : selon le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA (ONUSIDA), elles représentent aujourd'hui 43 % des 33 millions d'adultes porteurs du virus contre 25 % en 1992.

Personne ne peut prédire quand un microbicide d'innocuité et d'efficacité acceptables sera disponible. «Pour l'instant, nous ignorons quelle substance s'imposera», dit le docteur Zeda Rosenberg, directrice scientifique chez FHI du HIV Prevention Trials Network, un projet de recherche auquel participent aussi d'autres institutions. Ce projet évalue des interventions en faveur de la prévention du VIH et notamment les travaux sur les microbicides expérimentaux. «Toutes ces substances sont actives contre les micro-organismes en laboratoire, et certaines études sur l'animal de même que certaines épreuves d'innocuité chez l'homme sont prometteuses. Mais nous manquons encore des données que devront fournir les essais cliniques chez les humains.»

Microbicides expérimentaux actuellement testés chez l'homme
ou en voie de l'être

Microbicide	Mode d'action	Phase de développement
Détruisent ou inactivent les agents pathogènes
ACIDFORM	Contraceptif. Gel bioadhésif préservant l'acidité vaginale.	Essai d'innocuité a montré que son association au nonoxynol-9 (N-9) rendait ce dernier très irritant pour la muqueuse vaginale. L'ACIDFORM seul sera bientôt testé au Brésil comme contraceptif.
BufferGel (gel tampon)	Contraceptif. Préservation de l'acidité vaginale. Barrière physique.	Les essais d'innocuité ou d'acceptabilité menés en Inde, au Malawi, en Thaïlande, au Zimbabwe et aux Etats-Unis n'ont révélé aucun problème d'innocuité ou d'acceptabilité.
Lactobacillus crispatus	Non contraceptif. Suppositoire vaginal favorisant la présence du Lactobacillus crispatus, une bactérie contribuant à l'acidité vaginale et protégeant ainsi contre les pathogènes.	Une épreuve d'innocuité a montré que l'insertion d'ovules deux fois par jour pendant trois jours produisait une quantité suffisante de bactéries chez 88 % des femmes. Des essais d'innocuité et d'efficacité devraient débuter bientôt avec le métronidazole pour le traitement des vaginoses bactériennes.
Praneem	Contraceptif. Sous forme d'ovule, de comprimé ou de crème contenant de l'huile de citrata et des extraits purifiés du margousier.	Un essai d'innocuité élargi est en cours en Inde auprès de 300 femmes ayant des pertes vaginales anormales résultant de MST. Traitement de sept jours avec un comprimé quotidien.
C31G	Contraceptif. Gelée contenant un surfactant qui dégrade les membranes bactériennes et les enveloppes virales.	Les données recueillies par une faculté de médecine américaine (Eastern Virginia Medical School) sur l'irritation de la muqueuse vaginale sont en cours d'analyse. Des essais d'innocuité devraient démarrer bientôt sur trois sites aux Etats-Unis.
Bloquent la pénétration des agents pathogènes dans les cellules vaginales/cervicales
Sulfate de cellulose ; Sulfonate de polystyrène	Contraceptif. Polymère de poids moléculaire élevé se liant aux pathogènes pour empêcher la pénétration du VIH dans les cellules.	Sulfate de cellulose : un essai d'innocuité n'a montré qu'un effet irritant mineur sur la muqueuse vaginale. Sulfonate de polystyrène : un essai d'innocuité est en voie d'achèvement.
Dextrin-2-sulfate	Non contraceptif. Polysaccharide sulfate bloquant la pénétration du VIH dans les cellules humaines, en se liant sans doute à leur surface et peutêtre au virus.	Innocuité démontrée chez les femmes s'abstenant de rapports sexuels. Des essais d'innocuité et d'acceptabilité sont en cours au Royaume-Uni chez des femmes sexuellement actives et chez quelques partenaires masculins. Des essais d'innocuité et d'acceptabilité sont prévus en Côte d'Ivoire et en Ouganda.
PC-515	Non contraceptif. A base de carraghénane, une substance extraite de l'algue rouge, capable de tapisser le vagin et de se lier au virus.	Des essais d'innocuité ont été réalisés aux Etats-Unis, en Finlande, au Chili, en République dominicaine, en Australie et en Thaïlande. D'autres essais d'innocuité, d'acceptabilité et d'efficacité en cours en Afrique du Sud et en Thaïlande devraient se terminer en 2001. Des essais d'efficacité contre le VIH pourraient débuter en 2001.
PRO 2000	Contraceptif. Polymère sulfate se liant au VIH pour empêcher sa pénétration dans les cellules humaines.	Des essais ont démontré en Europe l'innocuité du microbicide chez des femmes saines et sans activité sexuelle. Des essais d'innocuité sont en cours aux Etats-Unis et en Afrique du Sud.
Empêchent la reproduction des agents pathogènes
Fumarate de disoproxil tenofovir	Non contraceptif. Perturbation des transformations génétiques nécessaires à la multiplication des pathogènes.	Epreuve d'innocuité de petite envergure prévue chez la femme, après examen des résultats expérimentaux obtenus chez l'animal.

Mécanismes d'action

La plupart des microbicides topiques vaginaux encore au stade expérimental agissent au moins d'une des trois façons suivantes : destruction ou incapacitation des agents pathogènes ; blocage de la pénétration de ces agents dans les cellules vaginales ou cervicales ; inhibition de la multiplication des pathogènes ayant pénétré dans l'organisme.

Certaines des substances tuant ou incapacitant les agents pathogènes le font en endommageant la membrane des bactéries ou l'enveloppe des virus. Ce mode d'action est identique à celui des spermicides actuels du marché. Le laurylsulfate de sodium compte parmi ces substances expérimentales.

D'autres microbicides à l'étude détruisent ou incapacitent bactéries et virus en favorisant l'acidité naturelle du vagin, une acidité néfaste à de nombreux agents pathogènes. C'est le mécanisme d'action de spécialités comme ACIDFORM et BufferGel. Il existe aussi un ovule (suppositoire vaginal) facilitant la croissance du Lactobacillus crispatus, une bactérie acidifiante à effet bénéfique.

Les substances bloquant la pénétration dans les tissus vaginal ou cervical sont capables de couvrir la surface des cellules de la femme pour empêcher l'attache des virus, ou de se fixer sur les pathogènes pour prévenir leur infiltration dans la muqueuse du vagin ou du col utérin. Le sulfate de cellulose, la dextrine-2-sulfate, le PRO 2000 et le PC-515 sont parmi les substances à l'étude les plus prometteuses. Le Population Council, dont le siège est à New York, travaille au développement du PC-515. Ce microbicide expérimental contient de la carraghénane, un extrait de l'algue rouge couramment employé dans les cosmétiques, les dentifrices et les aliments. La carraghénane se fixe aux virus, en particulier au VIH, au papillomavirus humain (PVH) et à celui de l'herpès simplex (HSV).

Les anticorps monoclonaux sont une autre catégorie de substances capables de se lier aux agents pathogènes. Des spécialités renfermant ce type d'anticorps sont déjà approuvées pour le traitement du cancer du sein, de la maladie de Crohn et de diverses affections auto-immunes. On peut les obtenir à partir de plantes transgéniques, comme certains maïs.

«Cette approche monoclonale s'apparente à l'élimination sélective de mauvaises herbes dans un jardin», explique le docteur Kevin Whaley de l'université Johns Hopkins, qui collabore à un projet américain dont le financement s'élève au montant de 3,8 millions de dollars US pour développer un microbicide à base d'anticorps monoclonaux. «L'idée est d'attaquer, avec ces anticorps, des pathogènes bien ciblés (comme le VIH ou le virus de l'herpès simplex) au niveau de la muqueuse vaginale, avant que l'infection ne se produise et sans déséquilibrer le milieu vaginal. Ces anticorps sont puissants et spécialisés. Pour obtenir un microbicide à large spectre, il faudrait donc en combiner plusieurs types. On pourrait aussi concevoir des spécialités incorporant des anticorps contre les spermatozoïdes pour les femmes désirant une contraception, ou à l'inverse sans ces anticorps pour celles souhaitant concevoir un enfant.»

Parmi les substances pouvant peut-être empêcher la réplication du VIH et d'autres agents pathogènes après leur pénétration dans les cellules vaginales, on trouve le fumarate de disoproxil tenofovir. Il agit en perturbant le processus génétique de la multiplication cellulaire. En attendant qu'une analyse des études toxicologiques sur l'animal soit réalisée, un essai d'innocuité à petite échelle est déjà prévu chez la femme.

Un des travaux en cours vise à améliorer l'administration des microbicides dans le vagin. Un produit expérimental appelé le «préservatif invisible» est une gelée liquide qui durcit à la température corporelle pour former une barrière temporaire intravaginale. De puissants microbicides, comme le laurylsulfate de sodium, peuvent lui être ajoutés pour combattre les agents pathogènes, tandis que le contact des microbicides, qui contiennent des composantes toxiques, avec les cellules vaginales demeure minimal. La gelée pourrait même prolonger la durée d'action du microbicide.¹ Le premier essai chez les humains est prévu pour cette année. «Nous examinerons l'innocuité et l'acceptabilité du produit seul ou utilisé avec du nonoxynol-9», dit le docteur Michel Bergeron, directeur du Centre de recherche en infectiologie à l'université Laval (Québec), où s'effectue ce travail.

Degré de protection

La plupart des chercheurs n'attendent pas des premiers microbicides vaginaux une totale protection contre les MST et le VIH. Mais «un microbicide d'une efficacité de seulement 30 à 40 % serait une étape importante du point de vue de la santé publique, car il permettrait de freiner l'épidémie de sida», précise le docteur Penelope Hitchcock de l'institut américain NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), qui finance des recherches sur les microbicides. Les femmes utilisant un tel produit devraient pourtant savoir qu'elles ne peuvent pas compter exclusivement sur lui pour se protéger efficacement contre les MST.

«Il faut étudier comment on pourrait introduire un microbicide sur le marché sans affaiblir les efforts de promotion et de recommandation d'emploi du préservatif à chaque rapport sexuel», précise le docteur Hitchcock.

Pour le docteur Willard Cates, président de FHI et expert en MST, un counseling de qualité sera toujours indispensable en matière de prévention. «Nous devrons de toute façon continuer à informer les gens sur l'utilisation des préservatifs et sur les comportements à risque pour combattre la transmission des MST», explique-t-il. «Mais si nous disposions d'un microbicide vaginal d'une efficacité de 30 à 40 %, nous recommanderions son emploi, tout comme nous vaccinerions l'ensemble de la population s'il existait un vaccin efficace à 30 ou 40 %.»

Un microbicide vaginal bien accepté, bien contrôlé et utilisé par la femme plus systématiquement que le préservatif pourrait être d'une efficacité prophylactique supérieure. Les chercheurs ont par exemple calculé qu'un microbicide efficace à 30 % et employé dans 60 % des cas pourrait prévenir plus d'infections qu'une méthode efficace à 90 %, mais utilisée dans seulement 20 % des cas.²

Les chercheurs partagent aussi d'autres espoirs pour les microbicides topiques vaginaux :

Ces microbicides devraient être efficaces non seulement contre le VIH, mais aussi contre d'autres agents pathogènes. «Vaccin et microbicide anti-VIH sont de très hautes priorités pour les chercheurs, mais il ne faut pas oublier de combattre aussi les autres MST», déclare le docteur Hitchcock. «Des efforts importants et concertés sont en cours pour développer des microbicides contre ces autres maladies, qui augmentent le risque d'infection par le VIH chez la femme. Ces autres MST représentent de sérieux problèmes de santé, que le VIH soit endémique ou non.»
Il faudrait des formulations microbicides sans effet contraceptif. De nombreuses substances expérimentales s'attaquent aux cellules sans exclure les spermatozoïdes, mais une quinzaine d'entre elles n'ont pas d'action spermicide connue. Si ces produits se révèlent exploitables, ils pourraient intéresser les nombreuses femmes ayant besoin d'une prophylaxie contre les MST, mais désirant avoir un enfant.
Il serait par ailleurs très utile de disposer d'un microbicide à employer après l'acte sexuel pour protéger la femme contre le VIH, -- à l'instar des pilules contraceptives d'urgence qui aident à prévenir une grossesse après un rapport non protégé. L'efficacité prophylactique d'un tel microbicide dépendrait de la rapidité de l'infection. Pour les femmes ne pouvant pas contrôler le moment de leurs rapports sexuels, d'autres moyens préventifs sont à l'étude, qu'il s'agisse par exemple de microbicides-retard ou de microbicides à durée d'action prolongée (plusieurs heures).
Il devrait également exister des microbicides efficaces pour un emploi rectal. La recherche s'est surtout centrée sur le développement de microbicides topiques vaginaux, mais rectum et vagin sont des environnements très différents. L'innocuité et l'efficacité d'un microbicide topique pour un usage rectal devraient être établies indépendamment de celles pour un usage vaginal.

L'application directe de microbicides sur les muqueuses vaginale ou rectale est pour l'instant le seul mode d'administration considéré. «Nous ne nous intéressons qu'à un effet topique, sans absorption systémique», précise le docteur Hitchcock. «L'expérience acquise montre qu'une application locale de ces substances aura l'effet recherché. Nous avons déjà appris à administrer des médicaments par voie vaginale, et nous avons pu tuer ou inactiver des agents pathogènes à la surface de la muqueuse vaginale avec ce mode d'administration.»

Avantages pour les adolescentes et pour les hommes

Si l'innocuité et l'efficacité d'un microbicide particulier étaient établies pour les femmes, il faudrait les réévaluer pour les adolescentes. Le col utérin d'une adolescente diffère en effet de celui d'une femme plus âgée. Il est aussi sans doute plus facilement irrité par un produit vaginal. De plus, il se peut que la production de fluide vaginal chez l'adolescente soit insuffisante pour bien dissoudre le microbicide. Par ailleurs, comme les adolescentes sont souvent incapables d'entrevoir leur vulnérabilité, ainsi que les risques et les conséquences de leurs actions, elles ne comprennent pas toujours la nécessité de l'utilisation systématique d'un microbicide. En outre, une adolescente encore peu familiarisée avec d'autres produits intimes comme les tampons hygiéniques ou les solutions pour douche vaginale pourra se sentir moins à l'aise qu'une femme plus âgée pour utiliser un microbicide topique. Enfin, l'acceptance d'un tel microbicide par les adolescentes pourrait dépendre de son accessibilité et de sa disponibilité sans ordonnance.³

On ignore également si les microbicides topiques vaginaux peuvent agir sur la santé des partenaires masculins. «Les hommes pourraient cependant tirer avantage des microbicides de quatre façons», constate le docteur Hitchcock du NIAID. Si les microbicides en cours de développement le sont pour protéger la femme contre une contamination par l'homme, il est aussi probable qu'ils protègent ce dernier quand c'est son partenaire qui est infectée. «Si un microbicide peut inactiver des agents pathogènes présents dans le liquide séminal, on peut s'attendre au même résultat avec les sécrétions du col utérin. Comme la quantité de sécrétions cervicales à laquelle est exposé l'homme est moindre que celle du liquide séminal auquel est exposée la femme, et comme la transmission des MST est habituellement moins fréquente dans le sens femme-homme que dans le sens homme-femme, il est possible que l'effet bénéfique de l'emploi d'un microbicide soit en fait plus marqué chez les hommes que chez les femmes.»

Un second avantage pour les hommes, selon le docteur Hitchcock, est que certains microbicides expérimentaux ont le potentiel de mieux protéger que les préservatifs contre le papillomavirus humain (PVH). De plus, si les microbicides préviennent l'infection chez les femmes, la prévalence des MST diminuera, en réduisant ainsi en retour le risque de transmission aux hommes.

«Enfin, si les microbicides protègent les femmes contre les infections, les stérilités liées aux MST et les effets néfastes de ces dernières sur les grossesses pourraient être évités», ajoute le docteur Hitchcock. «Devenir le père d'enfants sains peut être un avantage majeur pour les hommes.»

Les microbicides vaginaux sont probablement moins toxiques chez l'homme que chez la femme. Cette différence s'explique par la courte durée d'exposition du pénis au produit. Par ailleurs, la peau du pénis est plus solide et moins vulnérable que la muqueuse vaginale. Mais le prépuce est particulier. Il est possible que les hommes non circoncis aient plus de problèmes avec les microbicides. Le produit peut en effet s'accumuler sous le prépuce et irriter les tissus tant que le pénis n'est pas lavé. Plusieurs études d'évaluation des effets des microbicides sur le tissu pénien sont en cours sur le lapin.

Acceptabilité

Comme l'efficacité d'une méthode de barrière dépend de son emploi systématique, il est fondamental que les chercheurs travaillant au développement de microbicides tiennent compte des préférences et des préoccupations des femmes comme de leurs partenaires.

Dans certains contextes culturels, il sera indispensable de proposer aux femmes un microbicide sans effet contraceptif. «Dans les pays en développement, dans lesquels les taux de mortalité infantile demeurent élevés et où la valeur de la planification familiale n'est pas toujours bien acceptée, de nombreuses femmes préféreront un produit les protégeant contre une infection, mais sans les empêcher de concevoir un enfant», estime Muriel Harris, ancienne présidente de la Société for Women and AIDS in Africa basée en Sierra Leone, et qui travaille actuellement à l'université de la Caroline du Sud. «En Afrique par exemple, il existe souvent un fort désir d'avoir des enfants, que l'on considère comme une forme de richesse sociale. Les femmes sont très motivées pour remplir leur rôle de mère.»

En termes de qualités physiques, on peut attendre d'un microbicide qui n'a ni odeur, ni goût désagréable et qui ne tache pas, une meilleure tolérance par les utilisatrices. Quant aux autres qualités, elles pourraient varier fortement en fonction des préférences de chacun. Le point essentiel sur lequel les chercheurs s'accordent est qu'il faudra proposer plusieurs formulations pour répondre à la diversité des besoins et des désirs. Race, appartenance ethnique, coutumes, âge, et attitude des partenaires masculins, ne sont que quelques-uns des facteurs pouvant jouer sur l'acceptabilité du microbicide.

Dans certaines régions, les femmes refuseront par exemple de toucher leurs parties génitales pour insérer le produit. Il pourra aussi arriver que la femme ou son partenaire n'accepte pas un microbicide augmentant trop la lubrification du vagin.

Une enquête a été réalisée au Brésil auprès de 635 femmes, adolescentes pour moitié, dans le but de connaître leurs préférences vis-à-vis des spécialités vaginales. Plus de 40 % de l'ensemble de l'échantillon a déclaré pouvoir tolérer un produit salissant à condition qu'il protège à la fois contre les grossesses et contre les MST. Mais cette proportion n'était que d'un tiers parmi les adolescentes, «un groupe chez lequel la prévention des grossesses et surtout des MST ou du sida est capitale», ont noté les chercheurs.⁴

Dans de nombreuses régions d'Afrique, les hommes préfèrent que leur partenaire sexuelle soit «sèche», car un vagin peu lubrifié et étroit évoque virginité, pureté et propreté. Dans le cadre d'une étude menée au Zimbabwe, des chercheurs du Population Council ont fait participer, lors des discussions de groupe dirigées, 19 chauffeurs de taxi et 16 travailleurs agricoles, tous de sexe masculin. Les chauffeurs en particulier étaient opposés à des relations intimes avec une femme «humide». «Quand vous fabriquez ce produit», a expliqué l'un de ces hommes, «soyez sûrs qu'il ne mouille pas trop le vagin, parce que les femmes qui l'emploieront pourraient sinon être jetées à la rue.» De nombreux participants à ces discussions s'interrogeaient aussi sur l'innocuité des microbicides vaginaux et voulaient savoir si ces produits avaient un effet contraceptif ou s'ils étaient capables de provoquer une infertilité.⁵

Des discussions de groupe dirigées conduites avec des chauffeurs de taxi et des agriculteurs au Mexique, aux Etats-Unis et au Zimbabwe ont aussi mis en évidence certaines préoccupations des hommes. Ces derniers se demandaient si l'emploi d'un microbicide par leur partenaire pouvait avoir une influence sur le plaisir sexuel et sur la future fécondité, ou encore entraîner des effets secondaires.⁶

Il ne fait aucun doute que le développement de microbicides qui soient acceptables par les femmes et les hommes dans le monde entier relève du défi. «Nous pensons vraiment que les chercheurs doivent être à l'écoute des groupes qui vont utiliser ces produits», souligne le docteur Hitchcock du NIAID. «Sinon, nous n'aurons fait que produire un outil inefficace.»

-- Kim Best

Notes

Gagné N, Cormier H, Omar R, et al. Protective effect of a thermoreversible gel against the toxicity of nonoxynol-9. Sex Transm Dis 1999;26(3): 177-83; Désormeaux A, Omar RF, Bergeron MG. Topical microbicides for the prevention of sexually transmitted diseases and HIV. Can J Infect Dis 1999; 10(Suppl C):41C-48C.
Watts CH, Thompson WA, Heise LL. The impact of microbicides for HIV prevention: results of a mathematical modeling exercise. The 12th World AIDS Conference. Geneva, July 1998.
Rosenthal SL, Cohen SS, Stanberry LR. Topical microbicides: current status and research considerations. Sex Transm Dis 1998;25(7):368-77.
Hardy E, de Pádua KS, Osis MJD, et al. Women's preferences for vaginal antimicrobial contraceptives IV, attributes of a formulation that would protect from STD/AIDS. Contraception 1998; 58(4):251-55.
Van de Wijgert JH, Khumalo-Sakutukwa GN, Coggins C, et al. Men's attitudes toward vaginal microbicides and microbicide trials in Zimbabwe. Int Fam Plann Perspect 1999;25(1):15-20.
Blanchard K, Coggins C. Men's attitudes toward a potential vaginal microbicide in Mexico, the United States, and Zimbabwe. The 12th World AIDS Conference. Geneva, July 1998.

Action microbicide des spermicides

Les spermicides commercialisés aujourd'hui ont déjà subi une série d'épreuves d'innocuité et la plupart d'entre eux sont utilisés à grande échelle. Et si leurs principes actifs se révélaient efficaces aussi contre les maladies sexuellement transmissibles (MST), on pourrait alors les employer comme microbicides vaginaux sans attendre que de nouvelles spécialités apparaissent sur le marché.

Parmi les principes actifs que renferment les spermicides actuels, le nonoxynol-9 (N-9), le chlorure de benzalkonium et l'octoxynol-9 sont maintenant testés pour leur action microbicide. Les spermicides au N-9 sont les seuls ayant atteint la phase avancée d'étude de leur efficacité antimicrobienne chez l'homme.

Développé il y a plus de 40 ans comme spermicide contraceptif, le N-9 a été conditionné sous forme de gelées, de mousses, de crèmes, d'éponges, d'ovules, de films et de comprimés moussants. Il pourrait sans doute servir de microbicide, car il agit sur l'enveloppe externe des bactéries et des virus. En cas d'utilisation fréquente, pourtant, le N-9 peut provoquer une irritation de la muqueuse vaginale, facilitant peut-être ainsi le passage d'agents pathogènes dans la circulation sanguine de la femme.

Les résultats d'études à petite échelle suggèrent un léger effet protecteur du N-9 contre la blennorragie et la chlamydiose. Mais FHI a mené au Cameroun une étude randomisée et contrôlée de plus grande envergure pour tester un film à faible dose de N-9 (70 mg) utilisé normalement en complément du préservatif : ce film n'offrirait en fait pas de protection supérieure à celle déjà obtenue avec le seul préservatif contre le VIH, la blennorragie et la chlamydiose.¹

Diverses études sont en cours pour évaluer le pouvoir antimicrobien du N-9 selon sa dose, sa fréquence d'utilisation, et son mode d'administration (gelée, mousse, crème ou ovule par exemple), tout en éliminant son effet irritant sur la muqueuse vaginale :

L'efficacité microbicide d'une gelée à faible dose (52,5 mg), commercialisée aux Etats-Unis sous le nom d'Advantage-S, est actuellement testée au Bénin, en Afrique du Sud, en Thaïlande et en Côte d'Ivoire sur un échantillon total de 1.000 à 1.500 femmes à haut risque d'infection par le VIH. ll s'agit d'estimer sa capacité de prévention non seulement de la transmission du VIH, mais aussi de la blennorragie et de la chlamydiose. Financé par le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/SIDA (ONUSIDA), ce travail est coordonné par l'Institut de médecine tropicale d'Anvers, en Belgique. Ses résultats sont attendus pour cette année.
Le Conceptrol est une gelée contraceptive à haute dose de N-9 (100 mg) disponible aux Etats-Unis. Son efficacité contre la transmission de l'homme à la femme des vecteurs de la blennorragie et de la chlamydiose est actuellement testée chez un millier de Camerounaises présentant un haut risque d'infection. Ce travail est financé par l'Agence des Etats-Unis pour le développement international (USAID) et conduit par FHI en collaboration avec le Care and Health Program, une agence non gouvernementale du Cameroun. L'efficacité du produit contre la transmission du VIH sera aussi examinée et les résultats du projet devraient être annoncés cette année.
L'efficacité prophylactique du Conceptrol contre la transmission du VIH de l'homme à la femme fera aussi l'objet d'une étude financée par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Conduite au Malawi et au Zimbabwe, cette étude devrait inclure quelque 4,500 femmes séronégatives. Les chercheurs examineront également l'efficacité prophylactique de la gelée contre la syphilis, la chlamydiose, la blennorragie et la trichomonase. Les résultats seront connus dans deux à trois ans.
Le N-9 est aussi en cours de développement sous forme d'ovules de diverses concentrations, supérieures à celles des spécialités aujourd'hui disponibles sur le marché. Ce travail est réalisé par le Program for the Topical Prevention of Conception and Disease, par Advanced Care Products et par le programme Contraceptive Research and Development. Administré sous cette forme, le N-9 devrait couvrir la muqueuse vaginale en ayant une action contraceptive plus durable et, peut-être, microbicide. Un seul essai complet d'innocuité a été mené jusqu'à présent.

Surfactants agissant sur les membranes cellulaires, le chlorure de benzalkonium et l'octoxynol-9 sont deux des trois principes actifs du GEDA Plus, une autre spécialité spermicide maintenant à l'étude. Une épreuve d'innocuité conduite auprès de 280 femmes saines n'a indiqué qu'un faible pouvoir irritant sur la muqueuse vaginale.

Le N-9, le chlorure de benzalkonium et le cholate de sodium sont les trois surfactants de la gelée F-5 contenue dans l'éponge Protectaid, un contraceptif dont la commercialisation est approuvée au Canada et en Europe. Ils devraient être de nouveau combinés dans une gelée de formulation différente, qui sera testée comme microbicide contre les MST. En laboratoire, la combinaison de ces composés s'est révélée très efficace contre les agents responsables de ces maladies. L'éponge Protectaid n'a pas d'effet irritant sur la muqueuse vaginale, car elle ne renferme qu'une faible dose de chacun des surfactants.

Enfin, la gramicidine, le principe actif de gelées et de mousses contraceptives employées depuis plus de 40 ans dans les pays de l'ancienne Union Soviétique, semble avoir un avenir prometteur comme microbicide topique. C'est un antibiotique à large spectre capable de combattre les MST. Une étude d'innocuité et d'efficacité de la gramicidine dans le traitement des symptômes de l'herpès devrait avoir lieu aux Etats-Unis et au Brésil.

-- Kim Best

Notes

Roddy RE, Zekeng L, Ryan KA, et al. A controlled trial of nonoxynol 9 film to reduce male-to-female transmission of sexually transmitted diseases. N Engl J Med 1998;339(8):504-10.

La recherche sur les microbicides face à de nombreux défis

De formidables obstacles se dressent devant les chercheurs étudiant les microbicides. Leur première difficulté est de concevoir les essais d'efficacité de ces contraceptifs chez l'homme.

Idéalement, le produit devrait être testé avec un large échantillon de femmes à haut risque de maladies sexuellement transmissibles (MST). Or, pour protéger la santé et le bien-être des participantes, il faut leur fournir des préservatifs et leur conseiller de les utiliser. Seuls les cas de défaillance ou de non-emploi du préservatif seront ensuite exploitables par les chercheurs.

Par ailleurs, il est difficile d'interpréter les résultats d'une étude sans savoir si l'emploi des préservatifs et des microbicides a bien été systématique. On peut aussi questionner l'influence des adjuvants (excipients) des spécialités testées. Ces adjuvants, qui stabilisent les principes actifs et qui facilitent leur diffusion dans le vagin, peuvent en effet avoir des effets soit bénéfiques, soit toxiques.

Une autre difficulté peut se produire dans le cadre des études contrôlées au placebo. Le placebo, qui est distribué à certains des sujets, est censé ressembler au produit expérimental. Il arrive pourtant qu'il puisse influer sur les taux d'infection. Si, par exemple, le placebo contient un lubrifiant, ce dernier peut protéger la muqueuse vaginale contre les lésions et réduire ainsi le nombre des infections.

Le coût des études cliniques représente un autre obstacle aux efforts des chercheurs. Les grandes sociétés pharmaceutiques n'ont montré que peu d'intérêt pour la recherche sur les spermicides et pour leur développement. Elles en sont dissuadées par de complexes réglementations, par la difficulté d'obtention de brevets, ainsi que par l'éventualité de litiges résultant de leur responsabilité en cas de défectuosité du produit.

Forte de quelque 85 membres, Alliance for Microbicide Development, une association basée aux Etats-Unis, estime qu'un microbicide vaginal fiable peut être développé en environ cinq ans. Mais il faut pour cela que le soutien financier de sources privées comme publiques augmente substantiellement. Comme l'indique sa présidente, le docteur Polly Harrison, cette association est en train de demander au gouvernement américain de doubler, puis de tripler le budget annuel actuel (autour de 25 millions de dollars) de recherche et de développement des microbicides.

-- Kim Best

Microbicides : en phase d'essais chez la femme

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