Après le N-9, quoi de neuf?

Plusieurs microbicides potentiels seront prochainement soumis à des essais d'efficacité sur l'homme.

Network en français : 2003, Vol. 22, No. 4

Maintenant que le nonoxynol-9 (N-9)a été rayé de la liste des microbicides¹ (voir Le N-9 ne convient pas aux femmes à haut risque d'infection à VIH), leschercheurs commencent à porter leur attention sur d'autres composés chimiques. Notamment, ils se tournent vers des substances susceptibles d'être utilisées comme agents topiques à titre de barrière de protection contre le VIH et d'autres infections sexuellement transmissibles (IST). La mise au point d'un microbicide vaginal efficace est une option dont ont désespérément besoin les femmes qui courent un risque de VIH et qui ne peuvent pas persuader leurs partenaires de mettre un préservatif.

Plus d'une cinquantaine d'agents microbicides potentiels sont actuellement à l'étude, et environ le tiers sont en phase d'essais cliniques chez l'homme.² S'il ne faut probablement pas s'attendre à trouver un microbicide sur le marché avant 2010, six produits microbicides sont toutefois censés atteindre le stade des essais d'efficacité (soit le point le plus avancé des essais sur l'homme) en 2003 et en 2004, précise Mme Zeda Rosenberg, présidente-directrice générale d'IPM (International Partnership for Microbicides). Fondé en 2002 pour accélérer la recherche, la mise au point et la diffusion des microbicides, l'IPM a réuni près de 100 millions de dollars, dont un don de 60 millions de dollars fait par la fondation Bill et Melinda Gates. Mme Rosenberg fut antérieurement directrice scientifique de FHI auprès du HPTN (HIV Prevention Trials Network), programme mondial de recherche visant à évaluer les interventions en faveur de la prévention du VIH.

Les premiers produits qui seront soumis à des essais d'efficacité présentent divers mécanismes d'action capables d'empêcher l'infection des cellules par le VIH et d'autres pathogènes d'IST. Quatre de ces produits, à savoir Carraguard (fabriqué à partir de carragénine, substance tirée des algues rouges), le sulfate de dextrine-2, le sulfate de cellulose et PRO 2000, sont des polymères sulfatés ou sulfonatés composés de grosses molécules à charge négative et qui se fixent aux agents pathogènes ou aux cellules susceptibles d'être visées, formant ainsi une enveloppe protectrice (voir le tableau pour apprendre comment fonctionnent les différents microbicides).

Les deux autres substances microbicides potentielles qui sont sur le point d'être soumises à des essais d'efficacité tuent ou désactivent les pathogènes. A l'image du N-9, le C31G endommage la membrane des bactéries et l'enveloppe des virus. Le produit BufferGel détruit les pathogènes en maintenant l'acidité naturelle du vagin en présence de sperme, substance alcaline.

Les six composés susmentionnés se sont révélés capables, dans une certaine mesure, de bloquer, dans des essais in vitro comme sur l'animal, la transmission du VIH et d'autres agents pathogènes transmissibles par voie sexuelle.³ Quatre d'entre eux pourraient aussi assurer une certaine protection contre la grossesse. Les deux composés qui sont apparemment dépourvus d'effet contraceptif sont Carraguard et le sulfate de dextrine-2.

Les six produits ont donné de bons résultats dans les essais d'innocuité qui visaient à détecter la toxicité systémique ou la perturbation des cellules épithéliales qui tapissent le vagin.⁴ Ce type d'essais portent dans un premier temps sur l'étude de l'innocuité du composé et de son acceptabilité parmi des femmes en bonne santé. Les populations ultérieurement soumises aux études représentent tout l'éventail des individus susceptibles d'utiliser un microbicide, y compris ceux qui sont séropositifs pour le VIH. Conscients que les relations sexuelles par voie anale accroissent considérablement le risque d'infection à VIH chez l'homme comme chez la femme, les chercheurs commencent aussi à évaluer l'innocuité des microbicides utilisés rectalement.

Deux de ces composés, Carraguard et le sulfate de dextrine-2, ont fait l'objet d'essais d'innocuité, aujourd'hui conclus, sur une base élargie. Les résultats des essais concernant Carraguard, effectués parmi 565 femmes en Afrique du Sud et en Thaïlande, devraient être connus en mai 2003. Les résultats préliminaires de ces essais et de celui qui a été effectué à l'hôpital St. Francis de Kampala, en Ouganda, sur le sulfate de dextrine-2, parmi 35 femmes sexuellement actives et séronégatives pour le VIH, n'ont fait ressortir aucun effet adverse.⁵ Si les résultats définitifs de l'essai réalisé en Ouganda s'avèrent également positifs, un essai d'efficacité du sulfate de dextrine-2 pourrait être mis en route en Afrique du Sud, en Ouganda, en Tanzanie et en Zambie en 2004. Le Population Council espère pouvoir effectuer en 2003 un essai d'efficacité de Carraguard auquel participeraient environ 6.000 femmes d'Afrique du Sud et du Botswana.

D'autre part, FHI et le programme américain CONRAD attendent que prenne fin l'analyse de données — provenant d'un récent essai d'innocuité du sulfate de cellulose, mené auprès de 54 Camerounaises — avant de décider de passer ou non au stade des essais d'efficacité. CONRAD prévoit d'effectuer un deuxième essai d'efficacité du sulfate de cellulose au Bénin, en Inde et en Ouganda, et des chercheurs de FHI sont en train d'élaborer le plan des essais d'efficacité d'un autre composé, le C31G.

Le HPTN envisage d'effectuer un essai conjugué d'innocuité et d'efficacité, sur une base élargie, du BufferGel et de PRO 2000. Telle qu'elle est conçue, cette étude prévoit la participation de plus de 3.100 femmes sexuellement actives et séronégatives pour le VIH en Afrique du Sud, aux Etats-Unis, en Inde, au Malawi, en Tanzanie, en Zambie et au Zimbabwe. Si cette proposition reçoit l'aval d'un comité d'examen des U.S. National Institutes of Health (NIH), qui parrainent le HPTN, cet essai pourrait être mis en route en 2004. (Il est à noter que le HPTN travaille en liaison avec NIH, le comité de FHI sur la protection des sujets humains, des comités d'éthique au niveau local et des groupes communautaires en vue de veiller à ce que tous ses travaux de recherche soient effectués conformément à la réglementation des Etats-Unis et aux lignes directrices internationales visant à protéger les sujets humains et à garantir leur participation sur une base équitable et dépourvue de coercition.)

En octobre 2002, les responsables d'un essai d'efficacité contraceptive parrainé par l'U.S. National Institute of Child Health and Human Development ont commencé à recruter 975 femmes aux Etats-Unis qui utiliseront un diaphragme conjointement avec BufferGel ou un spermicide classique. (Il n'est pas nécessaire de recruter autant de femmes pour des essais sur des méthodes contraceptives que quand on teste l'efficacité d'un microbicide. Ceci est vrai parce que le risque de grossesse en l'absence de l'utilisation d'une méthode de planification familiale est nettement supérieur à celui de contracter le VIH lors de chaque rapport sexuel non protégé.) Si les résultats indiquent que le BufferGel offre une protection contraceptive équivalente à celle du spermicide, ce produit pourrait être vendu comme contraceptif aux Etats-Unis dans un délai de deux ans.

En revanche, la mise sur le marché d'un microbicide exige beaucoup plus de temps, même si l'un des produits de la première génération s'avère efficace contre le VIH chez l'homme. En toute probabilité, les microbicides de la première génération ne présenteront, au mieux, qu'une efficacité partielle.

D'autres options possibles

Les six microbicides les plus prometteurs agissent avant la pénétration du VIH dans les cellules. D'autres produits, en cours de développement, visent à interrompre le cycle de vie du VIH après l'introduction de ce virus dans une cellule réceptive du vagin ou du col de l'utérus, en bloquant soit la réplication initiale du VIH, soit la propagation de l'infection.

L'une de ces substances, qui est une formulation topique du fumarate de ténovir de disoproxil, ou PMPA, fait actuellement l'objet d'une évaluation dans le cadre d'une étude du HPTN aux Etats-Unis visant à en déterminer l'innocuité et l'acceptabilité. FHI est en train de concevoir un essai multinational d'efficacité de façon à savoir si la prise d'un comprimé de Ténofovir DF par jour peut réduire le risque d'infection à VIH.

Parmi les autres composés prometteurs de microbicides de la deuxième et de la troisième génération figurent les anticorps monoclonaux et les dendrimères (macromolécules artificielles). Ces substances empêchent le VIH de se fixer sur les cellules ciblées en se liant à des protéines spécifiques sur la surface du virus.⁶ En outre, des travaux en cours visent à tester l'administration des microbicides, notamment au moyen du diaphragme (lire Le diaphragme protège-t-il contre les IST?), d'une cape vaginale ou d'un anneau intravaginal en silicone.

Les microbicides les plus efficaces seront probablement ceux qui regroupent des mécanismes d'action différents ou complémentaires contre le VIH, « tout comme les antirétroviraux sont beaucoup plus efficaces contre le VIH quand ils sont utilisés en association plutôt que seuls », déclare Zeda Rosenberg.

— Kathleen Henry Shears

Références

1. World Health Organization (WHO), CONRAD Program. Safety of Nonoxynol-9 When Used for Contraception: Report from WHO/CONRAD Technical Consultation, October 2001. Geneva, Switzerland: WHO and CONRAD, 2002.
2. Harrison PF, Rosenberg Z, Bowcut JC. HIV/AIDS: topical microbicides for disease prevention — status and challenges. Article non publié. Alliance for Microbicide Development and International Partnership for Microbicides, 2003.
3. McCormack S, Hughes R, Lacey CJN, et al. Microbicides in HIV prevention. BMJ 2001;322(7283):410-13.
4. Mauck C, Creinin M, Barnhart K, et al. A Phase I comparative post-coital testing and safety study of three concentrations of C31G. Microbicides 2002, Antwerp, Belgium, May 12-15, 2002; Coggins C, Blanchard K, Alvarez F, et al. Preliminary safety and acceptability of a carrageenan gel for possible use as a vaginal microbicide. Sex Transm Infect 2000;76(6): 480-83; Elias CJ, Coggins C, Alvarez F, et al. Colpo-scopic evaluation of a vaginal gel formulation of iota-carrageenan. Contraception 1997;56(6):387-89; Mauck D, Frezieres R, Walsh T, et al. Single and multiple exposure tolerance study of cellulose sulfate gel: a Phase I safety and colposcopy study. Contraception 2001;64(6):383-91; Stafford MK, Cain D, Rosenstein I, et al. A placebo-controlled double-blind prospective study in healthy female volunteers of dextrin sulphate gel: a novel potential intravaginal virucide. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997;14(3):213-18; Low-Beer N, Jespers V, McCormack S, et al. A safety study of dextrin sulphate gel as a novel vaginal microbicide: data from HIV negative and positive women. XIV International AIDS Conference, Barcelona, Spain, July 7-12, 2002; Van Damme L, Wright A, Depraetere K, et al. A phase I study of a novel potential intravaginal microbicide, PRO 2000, in healthy sexually inactive women. Sex Transm Infect 2000;76(2):126-30; Mayer K, Abdool Karim S, Kelly C, et al. Safety and tolerability of vaginal PRO 2000 gel in sexually active HIV-uninfected and abstinent HIV-infected women. AIDS 2003;17(3):321-29; Mayer KH, Peipert J, Fleming T, et al. Safety and tolerability of BufferGel, a novel vaginal microbicide, in women in the United States. Clin Infect Dis 2001;32(3):476-82; van de Wijgert J, Fullem A, Kelly C, et al. Phase I trial of the topical microbicide BufferGel: safety results from four international sites. J Acq Immune Defic Syndr 2001;26(1):21-27.
5. Johnston R. Microbicides 2002: an update. AIDS Patient Care and STDs 2002;16(9):419-30; Bukenya M, Pickering J, Lacey C, et al. A phase II study of the safety of dextrin sulphate gel in sexually active females in Kampala. Microbicides 2002, Antwerp, Belgium, May 12-15, 2002.
6. Harrison; Watanabe M. Topical care of HIV transmission possible. The Scientist 2002;16(22):34; Veazey RS, Shattock RJ, Pope M, et al. Prevention of virus transmission to macaque monkeys by a vaginally applied monoclonal antibody to HIV-1 gp120. Nature Medicine 2003;16(22):34.